Visita la Lucania

Torre Molfese

le OPERE


<< INDIETRO

H  O  M  E

AVANTI >>


STORIA DELLA MEDICINA PER IMMAGINI

ANTONIO MOLFESE
 

L'ERA DEGLI ANTIBIOTICI

L'ILLUSTRAZIONE

Nel 1940, quando Alexander Fleming, batteriologo inglese che nel 1928 aveva scoperto la penicillina, seppe che Florey, Chain e la loro 'squadra' avevano isolato tale antibiotico e che, dopo averlo sperimentato sui topi alla Sir William Dunn School of Pathology di Oxford, avevano avuto esiti positivi sulla sua efficacia e tossicità, decise di andarli a trovare e vedere il loro lavoro. Nel 1945 i tre scienziati ricevettero ex aequo il Nobel per la medicina. Grazie alla collaborazione tra gli scienziati, i governi e le istituzioni inglesi e americane, furono elaborati dei metodi di produzione di massa della penicillina, vennero soddisfatte le esigenze di guerra e fu dato il via a nuove ricerche. Gli antibiotici segnarono una rivoluzione nella pratica della medicina. Nel laboratorio vediamo: Fleming, Howard W. Florey, Ernst B. Chain, A. G. Sanders, E. P. Abraham e N. G. Heatley.

 

PREMESSA

Una fortunata coincidenza serve solo a uno spirito preparato.

I primi provvedimenti medici contro le malattie infettive chiamarono in causa le difese naturali(1), fino a quando la scienza prese a prestito, copiato dalla natura e resi disponibili i mezzi terapeutici attualmente in auge nella lotta contro i germi patogeni: gli 'antibiotici'. Sebbene siano di produzione sintetica e industriale, si tratta in fondo di prodotti metabolici di funghi, batteri o piante.
Mentre la chemioterapia delle malattie infettive era determinata da una sistematica ricerca, preparazione e sperimentazione, nella scoperta degli antibiotici un ruolo importante venne attribuito al caso. L'effetto distruttivo che un essere vivente esercita su un altro nel caso di stretta convivenza, venne definito, già nel 1889, dal botanico francese Paul-Jean Vuillemin a Nancy, 'antibiosi': «quando due corpi viventi si uniscono intimamente e uno di essi esercita una funzione distruttiva su una parte più o meno estesa dell'altro, si può dire che c'è antibiosi», in contrasto con la 'simbiosi', necessaria per entrambe le parti
(2). Il concetto di antibiotico e la stessa parola non erano, dunque, recenti: che certe specie ostacolassero l'esistenza di altre, era una osservazione abbastanza comune nel XIX secolo, e già Spallanzani aveva notato un certo antagonismo tra i microbi della putrefazione e della fermentazione, così come Lister(3), Pasteur e Joubert(4) nel 1877. Vincenzo Tiberio, medico della Marina italiana, batteriologo e autore di numerose pubblicazioni(5) con un ampio studio illustrava la preparazione delle colture di Penicillium glaucum, Aspergillus flavus, Mucor mucido, poi la separazione dell'estratto, con esame del suo potere battericida e infine l'azione delle muffe nelle infezioni sperimentali da bacillo del tifo e vibrione del colera. Si trattava di esperienze e osservazioni che collimavano in modo sorprendente con quelle moderne, e molti altri studi seguirono sullo stesso argomento(6).
Questa era dunque la situazione negli anni in cui Alexander Fleming
(7) cominciava a occuparsi del problema 'antibiosi' ed esistenza di sostanze antibiotiche, ma l'ipotesi di uno sfruttamento terapeutico, avanzata da Pasteur e da Tiberio, si era arenata. Fleming, come Colebrooke, il medico che effettuò nel 1936 la prima sperimentazione sistematica dei sulfamidici, apparteneva alla scuola fisiologica; negli anni subito dopo la guerra il loro interesse andava ai meccanismi di difesa naturali dell'organismo, più che alle indiscutibili possibilità della chemioterapia; a questo indirizzo di ricerca apparteneva anche la scoperta del 'lisozima'(8).
La scoperta della penicillina avvenne in un giorno del 1928, nel laboratorio di Fleming al St. Mary's Hospital
(9) e a questa contribuì un incredibile concorso di circostanze favorevoli. La prima applicazione pratica, pubblicata da Fleming nel 1929, mise in risalto solo l'utilità della muffa per l'isolamento in laboratorio di un batterio insensibile alla penicillina, le cui colture potevano essere in questo modo purificate da altri batteri. La prima comunicazione sulla penicillina venne letta il 13 febbraio 1929 al Medical Research Club ed ebbe l'accoglienza che si riserva alle cose di nessuna importanza; lo stesso successo ebbe la sua nota apparsa nel British Journal ofExperimental Pathology nel giugno dello stesso anno.
Nel 1935 apparvero i sulfamidici e il mondo scientifico si interessò di nuovo alla chemioterapia. A riprendere gli studi sulla penicillina dovevano essere Howard Florey, professore di patologia a Oxford, e il biochimico Ernst B. Chain. La penicillina risultò efficace contro infezioni puerperali, ferite e contro la gonorrea e la sifilide. Durante la Seconda guerra mondiale si affermò in modo eccellente nel servizio sanitario degli eserciti alleati e dalla fine della guerra è stata di beneficio a malati e feriti in tutto il mondo.
Il secondo antibiotico della storia, la streptomicina
(10), non fu una pura e semplice conseguenza del primo e fu il risultato di studi iniziati molti anni prima(11); allo stesso tempo presero l'avvio una ricerca febbrile di altre sostanze antibiotiche naturali, nonché uno sforzo continuo volto al loro isolamento chimico e alla loro produzione industriale.

 

LA SCHEDA

Uno dei progressi più straordinari e significativi della medicina della prima metà del XX secolo fu l'introduzione e l'uso degli antibiotici (sostanze prodotte utilizzando microrganismi antagonisti della crescita di altri organismi).
Forse più di qualunque altra categoria di farmaci, gli antibiotici hanno rivoluzionato il metodo di cura delle malattie infettive, migliorando e allungando la vita di milioni e milioni di persone.
L'introduzione degli antibiotici nei primi anni Quaranta fu un evento davvero mondiale: la scoperta della penicillina fu annunciata a Londra nel 1929 dal batteriologo scozzese Alexander Fleming. Dieci anni dopo, l'australiano Howard W. Florey, il tedesco Ernst B. Chain e i loro colleghi inglesi dell'Università di Oxford estrassero della penicillina da una coltura di muffe ed effettuarono dei test: prima sugli animali e poi sugli uomini. Scoprirono che l'estratto di muffa era incredibilmente efficace contro alcuni organismi infettivi, risultando al tempo stesso poco tossico per le cellule vive. La penicillina fu scoperta grazie al lavoro di ricerca svolto a Oxford; tuttavia, furono necessarie tutta l'esperienza e tutte le risorse delle istituzioni governative e delle case farmaceutiche statunitensi, le quali collaborarono con gli scienziati britannici per trasformare i complicati procedimenti di laboratorio, adatti a produrre solo piccole quantità, in una produzione di massa che soddisfacesse le esigenze mediche della Seconda guerra mondiale.
Per quanto improvviso e spettacolare possa essere sembrato l'avvento degli antibiotici, esso fu preceduto da tutta una serie di sperimentazioni condotte da numerosi ricercatori in diversi paesi e durate più di cinquant'anni. In realtà l'introduzione della penicillina, e poi degli altri antibiotici utili in campo medico, fu resa possibile dalla confluenza di due correnti di ricerca scientifica che per parecchi decenni avevano proceduto lentamente e laboriosamente. Una di queste correnti, la ricerca in ambito chemioterapico (cioè la creazione e l'impiego di composti chimici per specifici usi terapeutici), aveva assunto una forma scientifica grazie al medico e chimico tedesco Paul Ehrlich e ai suoi discepoli tra la fine del XIX e l'inizio del XX secolo. E altra corrente di osservazione dei fenomeni antibiotici ebbe inizio con i resoconti del medico scozzese Joseph Lister, nel 1871, e dei chimici francesi Louis Pasteur e Jules E Joubert, nel 1877.
Fino agli anni Quaranta, quando queste due correnti di ricerca si incontrarono e confluirono l'una nell'altra, i pazienti non poterono trarre beneficio dalla nuova classe di agenti terapeutici antibiotici. [...] La dimostrazione di Pasteur che i microbi possono essere causa di malattie, la prova effettuata da Lister dell'efficacia degli antisettici per combatterli e l'elaborazione da parte di Ehrlich di sostanze chimiche sintetiche che prendono di mira determinati germi e li uccidono, tutto ciò contribuì ad alimentare grandi speranze sul ruolo della chemioterapia nella lotta alle malattie. Tuttavia, nei vent'anni successivi al 1910, non si riuscì a produrre nessun farmaco che avesse un'efficacia significativa contro la più diffusa classe di microrganismi patogeni, i batteri. Con grande delusione, sia i medici sia la gente comune iniziarono a considerare la chemioterapia un sogno irrealizzabile. Tuttavia, la sintesi del 'Prontosil' in Germania, a opera di Gerhard Domagk nel 1935 e la dimostrazione dei francesi Tréfouél, Nitti e Bovet che l'azione antibatterica del 'Prontosil' era dovuta alla componente di sulfanilammide, mutò la situazione e una nuova ondata di ottimismo riportò in auge la chemioterapia. Furono sintetizzati centinaia di composti sulfamidici, di cui si studiarono l'efficacia e la tossicità, e quelli che si rivelarono sicuri ed efficaci entrarono a far parte dell'armamentario del medico.
Questo nuovo interesse per le sostanze chimiche portò allora gli scienziati a ricercare altre fonti da cui ricavare nuovi composti. Essi iniziarono a passare al setaccio tutti i resoconti e gli scritti dei ricercatori che li avevano preceduti, allo scopo di trarne delle idee che, ulteriormente sviluppate ed elaborate, potessero portarli a delle conclusioni più fortunate. Tra la letteratura scientifica che venne riesaminata c'era lo studio sulla penicillina, pubblicato nel 1929 dal dottor Fleming e ormai quasi dimenticato.
In teoria, l'attività antibiotica che Fleming aveva osservato e studiato non era nuova: da tempo immemorabile in parecchi paesi si utilizzava come rimedio casalingo il pane ammuffito come cataplasma, e i Maya usavano la muffa del granoturco per curare i disturbi intestinali. Nel 1871, anno in cui Lister redasse le sue osservazioni, Manassein e Polotebnow scrivevano di aver curato delle ferite con la muffa. Metchnikoff, come anche Pasteur, aveva già descritto il processo dell'antibiosi, così chiamato da Vuillemin nel 1889. Dieci anni dopo, Emmerich e i suoi collaboratori isolano una sostanza battericida, la piocianase; mentre Gosio, nel 1896, e Gratia e Dath, nel 1925, studiano le muffe di tipo Penicillium. E ancora Twort, nel 1915, e d'Herelle, nel 1917, parlano nei loro scritti di batteriofagi. Questi e molti altri ricercatori contribuiscono nel corso di quegli stessi anni a creare tutta una letteratura sull'argomento.
Alexander Fleming scoprì la penicillina in modo indipendente e accidentale nel 1928. Egli osservò che, una volta che la muffa aveva invaso una coltura di stafilococchi in una capsula di Petri, essa bloccava la diffusione dei batteri su un'area considerevole. Fleming, che lavorava al Dipartimento di vaccinazione dell'Ospedale St. Mary di Londra, provò a coltivare della muffa in un brodo di coltura da cui ricavò un estratto e lo testò. Con stupore, vide che arrestava lo sviluppo di molti batteri gram-positivi (stafilococchi, streptococchi, pneumococchi) e dei bacilli che causano la difterite. Per comodità chiamò quel brodo impuro 'penicillina', e annunciò che era molto più potente dell'acido fenico e di altri antisettici e che poteva essere applicato non diluito sulla superficie del corpo. Il brodo, egli scrive, «non è tossico per gli animali, nemmeno in dosi massicce», non è irritante e non interferisce con la funzione dei leucociti del sangue, come molti antisettici. Infine, egli suggerisce che «sia applicandolo direttamente sulla peste, sia iniettandolo, poteva dimostrarsi un antisettico efficace per le zone infettate dai microbi sensibili alla penicillina».
Alcuni hanno cercato di screditare la scoperta di Fleming, sostenendo che, dopo aver pubblicato le proprie scoperte, egli non fece più nulla. Tuttavia, come scrisse Pasteur, «la fortuna favorisce la mente preparata» e non c'è dubbio che il medico scozzese fosse preparato. Da studente, a Londra, ottenne sempre il massimo dei voti; come batteriologo, nell'affollato laboratorio di Sir Almroth Wright, alla St. Mary's Medical School, diede un contributo significativo alla ricerca nel campo dell'immunizzazione; come ufficiale medico, durante la Prima guerra mondiale, ebbe l'opportunità di osservare il fallimento degli antisettici noti nel trattamento delle ferite gravi o estese. Subito dopo la guerra egli fece delle ricerche sul lisozima, una sostanza protettiva e battericida che si trova in diversi tessuti del corpo, soprattutto nelle lacrime. [...]
La storia secondo cui, dopo il 1929, Fleming avrebbe abbandonato la penicillina è del tutto priva di fondamento. Sebbene la relazione pubblicata nel 1929 avesse suscitato poca attenzione, Fleming continuò a condurre esperimenti sulla penicillina, a parlarne e a scriverne, cercando di risvegliare l'interesse dei chimici per la sua estrazione. Non essendo egli un chimico, non riuscì nei suoi intenti. I chimici Harnold Raistrick e P. W. Clutterbuck e il batteriologo R. Lovell, della London School of Hygiene and Tropical Medicine, cercarono di estrarre la penicillina allo stato puro, ma la sostanza si rivelò instabile. [...] Poi, l'avvento dei sulfamidici distolse l'attenzione dagli altri settori di ricerca, fin quando ci si rese conto che anche i sulfamidici avevano limiti ed effetti collaterali indesiderati. [...]
Il destino, tuttavia, stava scrivendo un'altra pagina della storia degli antibiotici. Howard Florey, nato ad Adelaide, in Australia, nel 1898, aveva studiato medicina nella sua terra natia ed era giunto a Oxford grazie a una borsa di studio.
Nel 1925 la Fondazione Rockefeller lo inviò negli Stati Uniti per acquisire esperienza in alcuni laboratori. Quando fece ritorno in Inghilterra, Florey venne a sapere degli esperimenti che Fleming aveva fatto sul lisozima e ne fu incuriosito. Quando nel 1935 Florey fu chiamato a ricoprire la cattedra di Patologia alla Sir William Dunn School di Oxford, ebbe l'opportunità di dirigere e coordinare i vari gruppi di ricerca, in quanto l'Istituto ospitava sotto lo stesso tetto i laboratori sia di Patologia sia di Batteriologia e Florey era un esperto in entrambi i settori.
Poco dopo il suo insediamento, Florey invitò il dottor Ernst B. Chain a organizzare un Dipartimento di Biochimica. Chain era nato a Berlino nel 1906, da padre russo e madre tedesca. Si era specializzato in biochimica e in fisiologia all'Università Friedrich Willhelm di Berlino, laureandosi poco prima che i Nazisti salissero al potere. Essendo di religione ebraica, nel 1933 Chain emigrò in Inghilterra, dove lavorò alla Cambridge School of Biochemistry fin quando fu convocato da Florey nel 1935. [...] Nel corso dei numerosi dibattiti sul lisozima, Florey e Chain decisero di intraprendere insieme una ricerca sistematica su alcune delle sostanze antibatteriche prodotte da microrganismi. Nel novembre 1939 presentarono una richiesta di fondi alla Divisione di Scienze naturali della Fondazione Rockefeller. «La prima ricerca che decidemmo di portare a termine a Oxford comprendeva uno studio sulla penicillina, dato che la sua instabilità relativa faceva ipotizzare interessanti proprietà chimiche e perché era sicuramente attiva contro gli stafilococchi, per i quali a quel tempo non era conosciuto alcun rimedio efficace», così riferisce il gruppo di ricerca di Oxford in Antibiotics. Nel 1938 Chain e Falk avevano iniziato a lavorare su una coltura del ceppo Penici llium notaturn, coltivata per la prima volta da Fleming; tuttavia, solo negli ultimi mesi del 1939 le ricerche sulla penicillina vennero intraprese in modo intensivo da Florey, Chain e Heatley.
I rozzi metodi sperimentali impiegati in un primo momento furono migliorati, vennero testati vari brodi di coltura, allo scopo di aumentare la produzione di penicillina, mentre la liofilizzazione sotto vuoto ne rese possibile l'estrazione in piccole quantità e senza perdite di efficacia. La polvere marrone che conteneva il sale sodico di penicillina si dimostrò notevolmente attiva, in particolare la diluizione 1:500.000 si rivelò efficace contro gli stafilococchi (più tardi si sarebbe scoperto che questo residuo marrone conteneva solo 1'1% di penicillina). Gradualmente si accumulò una piccola riserva di penicillina impura, abbastanza da poter essere testata sui topi. Il 25 maggio 1940 fu fatto il primo test. I topi furono infettati con un ceppo virulento di streptococco emolitico, a due gruppi venne iniettata la penicillina, mentre un gruppo di controllo fu lasciato senza alcuna protezione. Tutti i topi del gruppo di controllo morirono entro 16 ore, mentre quelli a cui era stata iniettata la penicillina sopravvissero. Altri esperimenti sui topi condotti qualche giorno dopo diedero lo stesso risultato.
Per quanto fossero imperfetti, gli esperimenti sui topi alimentarono le speranze dei ricercatori. Heatley si dedicò alla produzione di penicillina, A. D. Gardner e J. OrrEwing intrapresero le ricerche batteriologiche, Florey e M. A. Jennings intrapresero gli studi farmacologici e biologici. Chain, insieme ad A. G. Sanders e a E. P. Abraham, collaborò per gli aspetti chimici e biochimici. Quando si giunse alla fase della sperimentazione clinica se ne occuparono H. W. Florey, la moglie M. E. Florey e C. M. Fletcher. Questo gruppo costituiva il nucleo di quello che fu poi chiamato la 'squadra di Oxford', a cui più tardi si unirono altri scienziati. Peraltro sopraggiunse un'altra complicazione: a causa della guerra era molto più difficile ottenere i materiali e le apparecchiature necessarie. Tuttavia, la necessità di farmaci più efficaci per curare i feriti di guerra spinse i ricercatori al massimo sforzo, anche sotto i bombardamenti che affliggevano l'Inghilterra quasi ogni notte.
La penicillina come agente chemioterapico è il titolo del primo lavoro scritto sull'argomento alla Sir William Dunn School of Pathology. Pubblicato su The Lancet il 24 agosto 1940, fu subito notato dal dottor Fleming, il quale non aveva mai smesso di sperare che un giorno qualcuno sarebbe riuscito a concentrare e a purificare la penicillina. Quell'articolo fu per lui una sorpresa meravigliosa. Egli non sapeva nulla del lavoro di ricerca in corso a Oxford e decise di andare a vedere di persona; così il 2 settembre 1940 andò a trovare Florey e Chain nei loro laboratori. Chain ne fu molto sorpreso, in quanto credeva che Fleming fosse morto. Da quel momento Fleming mantenne contatti occasionali con il gruppo di ricercatori di Oxford, ma furono loro a elaborare un metodo pratico per la produzione di penicillina.
Produrre penicillina in grandi quantità si rivelò problematico, dal momento che la muffa cresceva solamente in sottili strati di liquido e in tempo di guerra non era facile procurarsi le attrezzature necessarie. Inizialmente furono utilizzate delle vecchie padelle per ammalati, poi dei contenitori piatti di ceramica, mentre gli strumenti per l'estrazione venivano ingegnosamente ricavati da ogni sorta di oggetto, non ultime le zangole per il burro.
I primi esperimenti clinici sulla penicillina iniziarono del 1941 e i primi pazienti a ricevere il trattamento furono dei malati terminali sui quali tutti i metodi tradizionali di cura erano falliti. Il 12 febbraio, a un poliziotto di Oxford che stava morendo di setticemia, venne somministrata a intervalli della penicillina per via endovenosa. Dopo 24 ore il paziente mostrò un notevole miglioramento e continuò a migliorare per i successivi cinque giorni, fin quando le scorte di penicillina non si esaurirono. Quindi peggiorò di nuovo e morì. Quando le scorte di penicillina aumentarono, e furono perfezionati i dosaggi e i tempi del trattamento, la vita di vari pazienti, ritenuti moribondi, prima che venisse loro somministrata la penicillina, venne salvata. Per cercare di sopperire alla scarsa disponibilità, la penicillina veniva riestratta dall'urina dei pazienti ai quali era stata somministrata.
I laboratori per la produzione di penicillina erano inadeguati anche solo per i test clinici e, a causa delle esigenze di guerra, le industrie farmaceutiche inglesi non potevano investire nelle attrezzature e nel tempo necessari per perfezionare la produzione di massa. Perciò nel 1941 Florey e Heately partirono per gli Stati Uniti, che ancora non erano entrati in guerra. Arrivati poco prima della festa del 4 luglio, furono ospiti del dottor F. Fulton, professore di storia della medicina all'Università di Yale, che li mise in contatto con il dottor Ross Harrison, Presidente del National Research Council, il quale consigliò loro di parlare con Charles Thom del Bureau of Plant Industry (che alcuni anni prima aveva identificato nella muffa scoperta da Fleming il Penicillium notatum). Thom li condusse dal dottor Percy A. Wells del Dipartimento dell'Agricoltura, il quale, dopo aver ascoltato le loro richieste, indirizzò Florey e Heatley al Northern Regional Research Laboratory del Dipartimento dell'Agricoltura di Peoria, nell'Illinois. Il 14 luglio il problema di come produrre quantità maggiori di penicillina venne esposto al Direttore del laboratorio, dottor Orville E. May, e al direttore del Reparto Fermentazione, dottor Robert D. Coghill. Quest'ultimo suggerì che il metodo allora utilizzato per la produzione di acido gluconico poteva probabilmente essere applicato anche alla produzione di penicillina. Heatley rimase a Peoria diversi mesi, collaborando all'elaborazione di metodi per migliorare la produzione, mentre Florey andò a visitare alcune case farmaceutiche degli Stati Uniti e del Canada, nel tentativo di suscitare l'interesse per la produzione di penicillina, consultando anche diversi enti governativi. [...] I laboratori di Peoria ottennero notevoli progressi. In primo luogo, al brodo di coltura venne aggiunto il liquido di macerazione del mais, e la produzione di penicillina aumentò di venti volte, la sostituzione del lattosio con il glucosio servì a migliorarla ulteriormente. Venne inoltre condotta una ricerca sui migliori tipi di muffa e da un melone cantalupo marcio trovato in un mercato di Peoria si ricavò una coltura della specie Penicillium crisogenum che aumentò ancora di più la produzione di penicillina. Inoltre, alcune mutazioni artificiali resero la progenie di questo ceppo ancora più prolifica.
Oltre che i laboratori di ricerca di Peoria, anche le industrie farmaceutiche statunitensi iniziarono a applicare alla penicillina l'esperienza micologica acquisita in altri campi, come la fermentazione, la produzione di acido citrico e di altre sostanze chimiche. L'entrata in guerra degli Stati Uniti, il 7 dicembre 1941, costituì un ulteriore stimolo, in quanto furono messe a punto delle tecniche per produrre enormi quantità di penicillina attraverso la fermentazione. Il governo assunse il controllo della distribuzione dell'intera produzione di penicillina, assicurandone la disponibilità per le esigenze belliche e per le necessità civili più urgenti. [...] Mentre nel 1941 in tutti gli USA non c'era abbastanza penicillina per curare un solo caso, e nel 1942 le quantità disponibili non bastavano a curarne 100, nel settembre del 1943 ce n'era abbastanza da soddisfare le richieste di tutte le forze armate del paese e degli Alleati.
Era in atto un costante scambio di informazioni tra gli scienziati governativi dei due paesi. Non appena furono perfezionati i metodi di produzione di massa, le industrie inglesi, tra cui la Boots Pure Drug Company, la British Drug Houses, la Glaxco Laboratories, la May & Baker e la Burroughs & Wellcome, diedero il via alla produzione su vasta scala. Ulteriori ricerche rivelarono che esistevano diversi tipi di penicillina prodotti dalle muffe. Metodi chimici di raffinazione sostituirono le polveri amorfe e impure con sali puri e cristallini. In Inghilterra la più popolare era la penicillina F, mentre negli Stati Uniti la penicillina standard era quella di tipo G.
Quando nel 1921 Fleming aveva comunicato le proprie ricerche sul lisozima, il pubblico aveva avuto a stento la cortesia di ascoltarlo; quando nel 1929 rese pubbliche le sue scoperte sulla penicillina, non ci furono dimostrazioni di entusiasmo, né ce ne furono nei successivi dieci anni. Ma quando Florey e Chain annunciarono i risultati delle loro ricerche, e la penicillina iniziò a essere disponibile per la popolazione in generale, furono loro attribuiti innumerevoli onori. Florey venne eletto membro della Royal Society nel 1941, Fleming nel 1943, ed entrambi furono nominati cavalieri dal Re d'Inghilterra nel 1944. In seguito anche Chain fu eletto membro della Royal Society e nel dicembre del 1945 Fleming, Chain e Florey ricevettero ex aequo il premio Nobel per la medicina, mentre numerose lauree ad honorem furono conferite a tutti e tre.
Fleming divenne professore di Batteriologia al St. Mary's, fu dapprima Rettore e poi Presidente onorario dell'Università di Edimburgo e, dopo che Sir Almroth Wright fu andato in pensione, divenne Presidente dell'Istituto Wright Fleming. Morì nel 1955 e fu sepolto nella Chiesa di St. Paul a Londra. Florey si ritirò dall'incarico di professore e Direttore della Sir William School of Pathology nel 1962. Nel 1949 Chain divenne Direttore del Centro internazionale di ricerca per la biochimica generale e la microbiologia chimica dell'Istituto Superiore di Sanità di Roma e, nel 1961, venne nominato professore di biochimica all'Imperial College of Science and Technology di Londra.
Durante e dopo la Seconda guerra mondiale, la ricerca di nuovi antibiotici ricevette un forte impulso e furono analizzati migliaia di organismi e centinaia di sostanze antimicrobiche. [...] Nel 1943 nei laboratori dell'Università di Rutgers, sotto la direzione del dottor Selman A. Waksman, fu isolato per la prima volta un ceppo di Streptomiyces griseus, in grado di produrre un nuovo antibiotico, la streptomicina. La sua importanza clinica fu subito evidente e la sua efficacia, soprattutto contro il microrganismo che provoca la tubercolosi, venne generalmente riconosciuta. [...]
Uno dei capitoli più importanti della storia degli antibiotici riguarda il cloramfenicolo, il primo degli antibiotici a largo spettro. [...] Il cloramfenicolo, scoperto nel 1947, venne ricavato dai liquidi di coltura della specie degli actinomiceti, isolati per la prima volta in un campione di terriccio in decomposizione proveniente da un campo nei pressi di Caracas, nel Venezuela. [...] Un gruppo di ricercatori — che comprendeva micologi, biochimici, chimici organici e fisici e molti altri scienziati — coltivò questo microrganismo in varie condizioni sperimentali e alla fine riuscì a isolare la sostanza pura e biologicamente attiva. [...] I chimici riuscirono a determinare la struttura chimica del cloramfenicolo, e di conseguenza individuarono un metodo per ricreare la stessa molecola a partire da composti chimici semplici utilizzando mezzi di sintesi. [...] Fu il primo antibiotico a essere stato prodotto con successo su scala industriale con metodi chimici. Nel frattempo, il nuovo antibiotico dimostrava di avere delle notevoli proprietà, essendo il primo a rivelarsi efficace contro una grande varietà di microrganismi, un vero antibiotico ad ampio spettro. Il suo spettro d'azione si sovrapponeva in parte a quello della penicillina e della streptomicina e si dimostrava valido anche contro alcuni batteri e rickettsie immuni ai farmaci fino ad allora disponibili. [...] Tra i microrganismi contro i quali il farmaco mostrava una particolare efficacia vi era quello della febbre tifoidea. [...]
La sorte volle che il dottor Eugene H. Payne del Dipartimento di Ricerca clinica della Parke-Davis sperimentasse il nuovo farmaco sull'uomo. Un'epidemia di tifo dilagava in Bolivia e Payne partì per La Paz portando con sé tutte le riserve disponibili di cloramfenicolo (meno di 250 grammi), che somministrò in capsule a 22 pazienti malati di tifo. Tutti e 22 guarirono. [...] Più tardi, nell'inverno tra il 1947 e il 1948, un gruppo di medici dell'Esercito americano, guidato dai dottori Smadel e Theodore E. Woodward, sperimentò il farmaco contro lo scrub typhus a Kuala Lumpur, in Malaysia. Stavolta, oltre ai malati di tifo esso salvò la vita anche ai malati di febbre tifoide. Presto si scoprì che molte altre patologie erano curabili con il cloramfenicolo. [...]
Ma una volta che gli antibiotici iniziarono a essere ampiamente utilizzati, sorsero altri problemi, che richiedevano una soluzione da parte di medici, ospedali e laboratori di ricerca: problemi associati soprattutto allo sviluppo di ceppi resistenti di organismi patogeni. Si rese allora necessaria un'analisi più approfondita, finalizzata alla creazione di nuove varietà di alcune classi di antibiotici. Le nuove forme di penicillina hanno permesso di superare alcuni dei limiti riscontrati da quando quest'antibiotico è diventato di uso comune, mentre nuove varietà di tetracicline si sono dimostrate più efficaci e con meno effetti indesiderati. Sebbene nessun farmaco antibiotico sia del tutto privo di effetti collaterali o di reazioni pericolose qualora venga somministrato a persone particolarmente sensibili a esso, il numero relativamente esiguo di queste persone non ha confronto con i milioni e milioni di pazienti la cui vita è stata salvata grazie alla prescrizione prudente di farmaci antibiotici da parte dei medici curanti. Il mondo è una miniera biotica quasi inesauribile dalla quale si possono ricavare delle sostanze antibiotiche. Si conoscono almeno 50.000 varietà di muffe e le potenzialità antibiotiche di questa e di altre specie naturali sono ben lungi dall'essere esaurite. [...] Nessun singolo individuo, laboratorio, ramo della scienza, nazione, istituzione o società può rivendicare il merito esclusivo dello storico sviluppo che ha reso gli antibiotici un agente terapeutico riconosciuto e accessibile a tutti.

 

NOTE

1 - La vaccinazione preventiva contro il vaiolo e contro la rabbia, come pure molti altri metodi di vaccinazioni sviluppati da allora, comportano la formazione di anticorpi tramite i relativi sistemi cellulari del corpo umano (immunizzazione attiva). Nella sieroterapia della difterite e dei morsi di serpente vengono, invece, trasmessi direttamente anticorpi «pronti» (immunizzazione passiva). L'immunizzazione passiva ha effetto rapido, ma temporaneo; l'immunizzazione attiva non è immediata, ma determina una resistenza più o meno duratura contro i relativi agenti patogeni e le loro tossine.

2 - Già il giovane medico militare Ernest Duchesne aveva esaminato a Lione, quale laureando di Emil Roux, discepolo di Pasteur, l'antagonismo tra muffa e batteri, sottolineando il possibile vantaggio terapeutico delle sue osservazioni; ma la sua tesi del 1897 fu ignorata. Solo nella tarda estate del 1928 Alexander Fleming (1881-1955), trasse da una simile osservazione casuale la conclusione essenziale sull'esistenza di una regolarità biologica che andava sfruttata.

3 - Un preciso reperto sull'argomento si trova negli appunti di Lister alla data 25 novembre 1871: esposto all'aria un recipiente con dell'urina, egli vide formarsi da una parte una colonia di batteri, dall'altra una di muffe. All'esame microscopico i microbi apparivano scarsamente vitali e Lister non esitò ad attribuirne la causa alle muffe; le successive ricerche non giunsero a risultati concreti, ma permisero di concludere che la muffa in questione, probabilmente una colonia di Penicillium glaucum, «rendeva i batteri completamente immobili e languidi». Egli supponeva che il Penicillium sottraesse ossigeno, impedendo ai batteri di averne a sufficienza.

4 - Il bacillo del carbonchio appariva del tutto innocuo se veniva iniettato negli animali assieme a un certo batterio non patogeno.

5 - Nel 1895 gli «Annali di Igiene Sperimentale» pubblicavano un esauriente lavoro dal titolo Sugli estratti di alcune muffe, con il protocollo delle esperienze, numerose tabelle e le conclusioni: nella sostanza cellulare delle muffe sono contenuti principi solubili in acqua forniti di azione battericida, probabilmente non estensibile a tutti i batteri.

6 - Emmerich nel 1899 isolava dal Bacterium piocianeum la 'piocianasi', che distruggeva in vitro il vibrione del colera, e il Bacillum anthracis. Si notò che il vibrione ostacolava lo sviluppo degli streptococchi, mentre il prodigiosus inibiva il microbo del 'mal rosso', mentre negli anni 1924-25 venne osservato l'inquinamento delle colture da parte della muffa streptotrix, con il consueto effetto di morte dei batteri.

7 - Egli fu uno «spirito preparato» nel senso della dichiarazione di Pasteur: «Le hasard ne favorise que les esprits préparés».

8 - Si era nel 1922: una goccia di secreto nasale caduta in una coltura batterica, aveva provocato una larga zona chiara, completamente libera da microrganismi. La prova venne ripetuta con germi diversi, in capsule e in tubi, con secreto nasale e con le lacrime; si concluse che il lisozima dissolveva molti microbi, era presente in tutti i liquidi dell'organismo, poteva essere considerato il vero 'antisettico naturale'. Il suo valore pratico era scarso, il suo potere sui più comuni germi patogeni era debole, mentre agiva discretamente bene su quelli banali. Nell'ambiente scientifico, le cinque pubblicazioni di Fleming e Allison sull'argomento tra il 1922 e il 1927 vennero accolte con freddezza, lo stesso destino riservato poi alla penicillina.

9 - Come sempre, Fleming osservava una per una le capsule delle vecchie colture prima di buttarle via; spesso erano coperte di muffa. Una di queste lo incuriosì: attorno alla muffa le colonie di stafilococchi si erano dissolte. Melvin Pryce, presente alla storica scena, gli disse: «E così che avete scoperto il lisozima?». Fleming non attese un istante: raccolse un campione della muffa e lo trasportò in un brodo di coltura. «Ciò che mi colpì» scrisse poi Pryce «è il fatto che non si limitò a osservare, ma agì senza indugio». Da quel primo campione di muffa doveva discendere un ceppo che dodici anni più tardi avrebbe fornito la prima penicillina pura.

10 - La streptomicina, isolata negli Stati Uniti dal fungo Streptomyces griseus e introdotta nel 1944, era efficace contro i germi gram-negativi e fu il primo farmaco a efficacia diretta contro la tubercolosi, atto a curare anche la meningite tubercolare, fino ad allora a esito inesorabilmente letale. Non era soltanto il secondo antibiotico e la vittoria su una delle più terribili malattie; era anche una nuova strada aperta su una prospettiva immensa: lo sterminato regno della flora microscopica avrebbe fornito sempre nuove sostanze per combattere le malattie infettive. Fino a oggi sono stati isolati circa trecento antibiotici; ma la riserva contenuta nel terreno è illimitata: basta saper cercare. A proposito degli enormi benefici portati dalla streptomicina, riferiamo ancora le parole dell'internista Wilhelm Ldfler di Zurigo per ricordare un incontro memorabile: «Un giorno dell'estate 1947, un signore piccolo, gentile, entrò nella clinica: "My name is Waksman". "Streptomycin?". "Yes, that's me!". "Arriva proprio al momento giusto. Possiamo presentarle il nostro primo caso di meningite tubercolare curato con la streptomicina". Waksman e il paziente guarito si davano la mano, commossi fino alle lacrime, e tutti coloro, che erano attorno al letto del malato, avvertirono che l'era antica era conclusa».

11 - Una serie di ricerche lunga quanto quella che aveva portato alla penicillina, era iniziata nel 1924, quando il dottor Dubos si era trasferito in America dalla Francia, per studiare con il microbiologo Selman Waksman all'Università di Rutgers.



 

"La Medicina di Oggi e di Domani"  SEGUE >>       

 

 

 

[ Home ] [ Scrivimi ]